Γενετική βάση της νόσου του Alzheimer

Χριστίνα Κανέλλια; Νικόλαος Σκουλάς; Κωνσταντίνα Χριστοφόρου

Χριστίνα Κανέλλια
Νικόλαος Σκουλάς
Κωνσταντίνα Χριστοφόρου

Keywords: Νόσος Αλτσχάιμερ, βαθμοί πολυγονιδιακής επικινδυνότητας -PRS, γονιδιωματικές μελέτες συσχέτισης–GWAS, αλληλούχιση κωδικού γονιδιώματος

Abstract

Η νόσος του Αλτσχάιμερ αποτελεί το συχνότερο είδος γεροντικής άνοιας, της οποίας ωστόσο η αιτία δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Για αυτόν τον λόγο, προκύπτουν ερωτήματα σχετικά με το αν η συγκεκριμένη ασθένεια είναι απόρροια γενετικών παραγόντων. Η μελέτη του γενετικού υπόβαθρου της νόσου οδήγησε στην εύρεση γονιδίων και πολυμορφισμών που πιθανώς εμπλέκονται στον μηχανισμό εμφάνισής της. Στο πλαίσιο της ταυτοποίησης συγκεκριμένων γονιδίων, χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι και εργαλεία όπως οι μελέτες διασύνδεσης (linkage studies) προκειμένου να πραγματοποιηθεί «σάρωση» πολλαπλών γενετικών τόπων σε ολόκληρο το γονιδίωμα, καθώς και οι γονιδιωματικές μελέτες συσχέτισης (genome-wide association studies-GWAS) με σκοπό την αξιολόγηση μιας συλλογής γενετικών παραλλαγών στο γονιδίωμα. Ακόμη, μέσω της αλληλούχισης κωδικού γονιδιώματος (Whole Exome Sequencing-WES) πραγματοποιήθηκε αλληλούχιση όλων των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Παρόλα αυτά, τα εργαλεία αυτά αδυνατούν να εντοπίσουν πολυμορφισμούς μικρότερης επικινδυνότητας αλλά εξίσου μεγάλης σημασίας για την εμφάνιση της νόσου. Την λύση σε αυτό το πρόβλημα έδωσε η ανάπτυξη βαθμών πολυγονιδιακής επικινδυνότητας (Polygenic Risk Scores-PRS) τα οποία περιλαμβάνουν το σύνολο των αλληλομόρφων όλων των γενετικών τόπων που σχετίζονται με τη νόσο. Από τις παραπάνω μεθόδους, προέκυψαν τα γονίδια υψηλής επικινδυνότητας PSEN1, PSEN2 και APP αλλά και το APOE, γονίδιο χαμηλότερου κινδύνου, το οποίο όμως απαντά στα περισσότερα περιστατικά. Τα εν λόγω ευρήματα οδήγησαν στην εξέλιξη της φαρμακογονιδιωματικής και της εξατομικευμένης ιατρικής για την αντιμετώπιση της νόσου, εκτός από την συμβατική φαρμακολογική προσέγγιση, δίνοντας επιπλέον εφόδια στους επιστήμονες στην προσπάθειά τους να αναχαιτίσουν την πορεία εξέλιξης της νόσου Αλτσχάιμερ.

Author Biographies

Χριστίνα Κανέλλια

Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών, Σχολή Επιστημών Υγείας

Κωνσταντίνα Χριστοφόρου

Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών, Σχολή Επιστημών Υγείας

References

1. Bertram L , Tanzi ER. Genome-Wide Association Studies in Alzheimer’s Disease. Human Molecular Genetics 2009; 18(R2): R137–45.
2. Brookes KJ, Morgan K. Genetics of Alzheimer’s Disease. In ELS, American Cancer Society 2017; 1–16. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/9780470015902.a0020228.pub2 (27/02/2021).
3. Buxbaum JD, Greengard P. Regulation of APP Processing by Intra- and Intercellular Signals. Annals of the New York Academy of Sciences 1996; 777: 327–31.
4. Cady J, Koval ED, Benitez BA, et al. The TREM2 Variant p.R47H Is a Risk Factor for Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA neurology 2014; 71(4): 449–53.
5. Chapuis J, Hnasmannel F, Gistelinck M, et al. Increased Expression of BIN1 Mediates Alzheimer Genetic Risk by Modulating Tau Pathology. Molecular Psychiatry 2013; 18(11): 1225–34.
6. Chaudhury S, Karch CM, Jin SC, et al. Alzheimer’s Disease Polygenic Risk Score as a Predictor of Conversion from Mild-Cognitive Impairment. Translational Psychiatry 2019; 9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6534556/ (27/02/2021).
7. Cruchaga, Carlos et al. 2014. “Rare Coding Variants in Phospholipase D3 (PLD3) Confer Risk for Alzheimer’s Disease.” Nature 505(7484): 550–54.
8. Duthey B. Background Paper 6.11 Alzheimer Disease and Other Dementias. WHO 2014; Background Paper: 74. https://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/BP6_11Alzheimer.pdf (15/04/2021)
9. Euesden J, Lewis CM, O’Reilly PF. PRSice: Polygenic Risk Score Software. Bioinformatics 2015; 31(9): 1466–68.
10. Fedeli C, Filadi R, Rossi A, Mammucari C, Pizzo P. PSEN2 (Presenilin 2) Mutants Linked to Familial Alzheimer Disease Impair Autophagy by Altering Ca2+ Homeostasis. Autophagy 2019; 15(12): 2044–62.
11. Gerring ZF, Lupton MK, Edey D, Gamazon ER, Derks EM. An Analysis of Genetically Regulated Gene Expression across Multiple Tissues Implicates Novel Gene Candidates in Alzheimer’s Disease. Alzheimer’s Research & Therapy 2020; 12(1): 43.
12. Hu Y, Zhao T, Zang T, Zhang Y, Cheng L. Identification of Alzheimer’s Disease-Related Genes Based on Data Integration Method. Frontiers in Genetics 2019; 9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6355707/ (27/02/2021).
13. Kelleher RJ, Shen J. Presenilin-1 Mutations and Alzheimer’s Disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 2017; 114(4): 629–31.
14. Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-Analysis of 74, 046 Individuals Identifies 11 New Susceptibility Loci for Alzheimer’s Disease. Nature Genetics 2013; 45(12): 1452–58.
15. Lloret A, Badía M-C, Mora NJ, et al. Gender and Age-Dependent Differences in the Mitochondrial Apoptogenic Pathway in Alzheimer’s Disease. Free Radical Biology & Medicine 2008; 44(12): 2019–25.
16. Logue MW, Schu M, Vardarajan BN, et al. Two Rare AKAP9 Variants Are Associated with Alzheimer Disease in African Americans. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association 2014; 10(6): 609-618.e11.
17. Marioni RE, Harris SE, Zhang Q, et al. GWAS on Family History of Alzheimer’s Disease. Translational Psychiatry 2018; 8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5959890/ (25/02/2021).
18. Matarin M, Salih DA, Yasvoina M, et al. A Genome-Wide Gene-Expression Analysis and Database in Transgenic Mice during Development of Amyloid or Tau Pathology. Cell Reports 2015; 10(4): 633–44.
19. Mayeux R, Stern Y. Epidemiology of Alzheimer Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2012; 2(8). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405821/ (29/03/2021).
20. Mielke MM, Vemuri P, Rocca WA. Clinical Epidemiology of Alzheimer’s Disease: Assessing Sex and Gender Differences. Clinical Epidemiology 2014; 6: 37–48.
21. O’Brien RJ, Wong PC. Amyloid Precursor Protein Processing and Alzheimer’s Disease. Annual review of neuroscience 2011; 34: 185–204.
22. Perry G, Nunomura A, Lucassen P, Lassmann H, Smith MA. Apoptosis and Alzheimer’s Disease. Science (New York, N.Y.) 1998; 282(5392): 1268–69.
23. Peskind ER. Neurobiology of Alzheimer’s Disease. The Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57 Suppl 14: 5–8.
24. Räihä I, Kaprio J, Koskenvuo M, et al. Alzheimer’s Disease in Twins. Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie 1997; 51(3): 101–4.
25. Sierksma A, Lu A, Mancuso R, et al. Novel Alzheimer Risk Genes Determine the Microglia Response to Amyloid-β but Not to TAU Pathology. EMBO Molecular Medicine 2020; 12(3). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7059012/ (February 27, 2021).
26. Sims R, van der Lee SJ, Naj AC, et al. Rare Coding Variants in PLCG2, ABI3 and TREM2 Implicate Microglial-Mediated Innate Immunity in Alzheimer’s Disease. Nature genetics 2017; 49(9): 1373–84.
27. Steele NZR, Carr JS, Bonham LW, et al. Fine-Mapping of the Human Leukocyte Antigen Locus as a Risk Factor for Alzheimer Disease: A Case–Control Study. PLoS Medicine 2017; 14(3). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5369701/ (29/03/2021).
28. Thinakaran G, Koo EH. Amyloid Precursor Protein Trafficking, Processing, and Function. Journal of Biological Chemistry 2008; 283(44): 5.
29. Viña J, Lloret A. Why Women Have More Alzheimer’s Disease than Men: Gender and Mitochondrial Toxicity of Amyloid-Beta Peptide. Journal of Alzheimer’s disease: JAD 2010; 20 Suppl 2: S527-533.
30. Wetzel-Smith MK, Hunkapiller J, Bhangale TR, et al. A Rare Mutation in UNC5C Predisposes to Alzheimer’s Disease and Increases Neuronal Cell Death. Nature medicine 2014; 20(12): 1452–57.
31. Wirz KTS, Bossers K, Stargardt A, et al. Cortical Beta Amyloid Protein Triggers an Immune Response, but No Synaptic Changes in the APPswe/PS1dE9 Alzheimer’s Disease Mouse Model. Neurobiology of Aging 2013; 34(5): 1328–42.
32. Zhang B, Gaiteri C, Bodea L-G. Integrated Systems Approach Identifies Genetic Nodes and Networks in Late-Onset Alzheimer’s Disease. Cell 2013; 153(3): 707–20.